Cốt Ngữ 2 là hành trình tiếp theo của năm người cùng nhau sát cánh trên hành trình giải quyết những vụ án mạng kỳ lạ và bí ẩn nhất.
Năm con người trong đội chuyên án của bộ phận tội phạm gồm: đội trưởng đội điều tra Thượng Kiệt (Cao Nhân thủ vai), pháp y Hạ Huỳnh (Trương Linh Tâm đóng), nhân viên pháp y Lý Học Khải (Thái Nghi Đạt đảm nhận), nhà phân tích tâm lí tội phạm Anh Minh (Trương Gia Đỉnh đóng) và nhà phân tích Tống Mễ (Ngô Ngạn Tư thủ vai) ngây thơ.
Điều đặc biệt là cả năm nhân vật trong phim Cốt Ngữ đều bị xem là những thành phần đáng bỏ đi.
Nhưng khi tất cả lập thành một đội, thông qua làm việc chung và cống hiến hết mình, họ thành công trong việc giải quyết những vụ án tưởng chừng bó tay. Thông qua quá trình phân tích, mổ xẻ điểm đáng nghi đến mô phỏng hiện trường, sự thật dần dần hiện ra trước mắt đội điều tra phá án và cuối cùng kẻ có tội cũng lần lượt bị trừng phạt.